AI odkrywa naturalny "Ozempic" bez skutków ubocznych

Zespół badaczy ze Stanford Medicine zidentyfikował naturalnie występującą cząsteczkę, która w testach na zwierzętach tłumi apetyt i wspiera utratę tkanki tłuszczowej podobnie jak semaglutyd — substancja czynna Ozempicu. Kluczowa różnica polega na tym, że nowo odkryty peptyd, nazwany BRP, wydaje się działać znacznie bardziej selektywnie. Zamiast oddziaływać na wiele narządów jednocześnie, koncentruje się na obszarze mózgu odpowiedzialnym za głód i metabolizm. To otwiera perspektywę leczenia otyłości bez typowych dolegliwości, takich jak nudności, zaparcia czy znaczna utrata masy mięśniowej.

Odkrycie nie byłoby możliwe bez sztucznej inteligencji. Naukowcy wykorzystali ją do przeszukania tysięcy potencjalnych związków biologicznych, a wyniki okazały się na tyle obiecujące, że zespół rozpoczął przygotowania do kolejnego etapu — sprawdzenia bezpieczeństwa i skuteczności cząsteczki u ludzi.

Dlaczego BRP działa inaczej niż Ozempic

Semaglutyd naśladuje działanie hormonu GLP-1, który reguluje poziom cukru we krwi oraz wysyła sygnały związane z głodem i uczuciem sytości. Problem w tym, że receptory GLP-1 rozmieszczone są w całym organizmie — w mózgu, jelitach, trzustce i innych tkankach. Stąd szeroki wachlarz efektów ubocznych leków opartych na tym mechanizmie.

BRP obiera inną drogę. Choć wpływa na część tych samych funkcji metabolicznych, aktywuje odmienne populacje komórek nerwowych. Zdaniem badaczy ta różnica może pozwolić na precyzyjniejszą kontrolę głodu przy jednoczesnym ograniczeniu niepożądanych reakcji w innych częściach ciała.

Receptory, na które działa semaglutyd, znajdują się w mózgu, ale także w jelitach, trzustce i innych tkankach. Dlatego Ozempic ma szeroki wpływ, w tym spowalnia przechodzenie pokarmu przez przewód pokarmowy i obniża poziom cukru. BRP wydaje się natomiast działać konkretnie w podwzgórzu, które kontroluje apetyt i metabolizm.

Katrin Svensson, PhD, adiunkt patologii, starsza autorka badania opublikowanego w „Nature"

Podwzgórze to niewielki, ale kluczowy region głęboko w mózgu. Reguluje głód, wydatkowanie energii, temperaturę ciała i inne procesy niezbędne do utrzymania równowagi wewnętrznej organizmu. Ze względu na tę centralną rolę w kontroli apetytu od dawna stanowi ważny cel dla badaczy pracujących nad terapiami otyłości.

Jak sztuczna inteligencja odnalazła ukrytą cząsteczkę

Poszukiwanie nowych hormonów od lat sprawia trudność. Ludzkie ciało wytwarza ogromną liczbę drobnych fragmentów białek, ale tylko niewielka część z nich pełni istotne funkcje biologiczne. Wiele hormonów powstaje z większych, nieaktywnych białek zwanych prohormonami. Wyspecjalizowane enzymy rozcinają je na mniejsze peptydy, a niektóre z tych fragmentów stają się chemicznymi przekaźnikami koordynującymi metabolizm, apetyt czy pracę narządów.

Wyzwanie polega na odróżnieniu cząsteczek naprawdę istotnych od zwykłych pozostałości procesu trawienia białek. Tradycyjne metody opierały się na izolowaniu białek z tkanek i analizie za pomocą spektrometrii mas. Stanfordzki zespół postanowił podejść do problemu inaczej.

Algorytm Peptide Predictor przeszukuje 20 tysięcy genów

Naukowcy skupili się na enzymie prohormone convertase 1/3, który rozcina prohormony w określonych miejscach i wcześniej był wiązany z otyłością u ludzi. Jednym z hormonów powstających w tym procesie jest GLP-1 — ten sam, którego działanie naśladuje semaglutyd. Badacze założyli, że inne peptydy powstałe w podobny sposób również mogą regulować apetyt i gospodarkę energetyczną.

Aby przyspieszyć poszukiwania, stworzyli program komputerowy o nazwie Peptide Predictor. Zamiast fizycznie izolować i badać setki tysięcy peptydów, algorytm przeanalizował około 20 tysięcy genów kodujących ludzkie białka, szukając sekwencji, w których enzym prawdopodobnie dokonuje cięć. Następnie zespół zawęził wyniki, koncentrując się na genach związanych z białkami wydzielanymi poza komórki — typową cechą hormonów — oraz wymagając co najmniej czterech potencjalnych miejsc cięcia. Te filtry zredukowały ogromny zbiór możliwości do 373 prohormonów, co uczyniło testy laboratoryjne praktycznymi.

Algorytm był absolutnie kluczowy dla naszych odkryć.

Katrin Svensson

Peptide Predictor oszacował, że enzym może wytworzyć 2683 odrębne peptydy z tych 373 białek. Spośród nich badacze wybrali kandydatów szczególnie prawdopodobnych do wpływu na aktywność mózgu. Ostatecznie przetestowali 100 peptydów, w tym GLP-1, na hodowlach komórek nerwowych. Celem było znalezienie substancji pobudzających aktywność neuronów — wczesnej wskazówki, że dany peptyd może oddziaływać na istotne procesy mózgowe.

Zaskakujący wynik: 12 aminokwasów, dziesięciokrotny wzrost aktywności

GLP-1 wypadł w testach mocno, zwiększając aktywność neuronów trzykrotnie w porównaniu z komórkami kontrolnymi. Jeden wcześniej nieznany peptyd wywołał jednak jeszcze silniejszą reakcję. Złożony z zaledwie 12 aminokwasów, podniósł aktywność neuronów dziesięciokrotnie względem próby kontrolnej. Naukowcy nazwali cząsteczkę BRP — od większego białka, z którego pochodzi (BPM/retinoic acid inducible neural specific 2, w skrócie BRINP2; stąd BRINP2-related peptide).

Tak silna odpowiedź uczyniła BRP obiecującym kandydatem do dalszych badań. Kolejne pytanie brzmiało: czy pobudzenie komórek mózgowych w laboratorium przełoży się na realne zmiany apetytu i masy ciała u żywych zwierząt.

Spożycie jedzenia spada o nawet 50 procent

Zespół testował BRP na szczurach i miniaturowych świniach, których metabolizm i wzorce jedzenia są bliższe ludzkim niż u gryzoni. Przed karmieniem zwierzęta otrzymywały zastrzyk domięśniowy z BRP. W ciągu kolejnej godziny leczone osobniki zjadały do 50 procent mniej pokarmu niż oczekiwano — co sugeruje silny wpływ na głód.

Następnie naukowcy sprawdzili, czy powtarzane podawanie cząsteczki przyniesie trwałe zmiany masy ciała. Otyłe myszy otrzymywały codzienne zastrzyki z BRP przez 14 dni. Pod koniec eksperymentu leczone zwierzęta straciły średnio 3 gramy, podczas gdy grupa kontrolna przybrała około 3 gramów. Co istotne, niemal cała utracona masa pochodziła z tkanki tłuszczowej, a nie z mięśni. Zachowanie mięśni jest ważnym celem leczenia otyłości, ponieważ tkanka mięśniowa wspiera siłę, mobilność i zdrowie metaboliczne.

U leczonych zwierząt poprawiła się również tolerancja glukozy i insuliny — miary pokazujące, jak efektywnie organizm radzi sobie z cukrem i reaguje na insulinę. Wyniki sugerują, że BRP może wpływać zarówno na apetyt, jak i na zdrowie metaboliczne, choć nie wiadomo jeszcze, czy ludzie odczuliby podobne korzyści.

Czy BRP pozwoli uniknąć skutków ubocznych Ozempicu

Jednym z najbardziej intrygujących aspektów odkrycia jest możliwość, że BRP zapewni korzyści w odchudzaniu, unikając części niepożądanych efektów związanych z semaglutydem i podobnymi lekami. Aby to sprawdzić, badacze monitorowali zachowanie i reakcje fizyczne leczonych myszy i świń. Nie zaobserwowali istotnych różnic w ruchliwości, spożyciu wody, zachowaniach lękowych ani w produkcji kału w porównaniu z grupą kontrolną. Brak zmian w wydalaniu był szczególnie interesujący, ponieważ zaparcia należą do znanych skutków ubocznych leków takich jak Ozempic.

Eksperymenty pokazały też, że BRP sprzyjał utracie tłuszczu bez znacznej utraty mięśni, która może towarzyszyć niektórym terapiom odchudzającym. Nudności to kolejny częsty problem przy lekach z grupy GLP-1, choć testy na zwierzętach nie pozwalają w pełni ustalić, czy BRP zapobiegłby temu objawowi u ludzi. Badania na ludziach będą niezbędne, by określić rzeczywisty profil działań niepożądanych cząsteczki.

Dalsze analizy aktywności mózgu i innych reakcji fizjologicznych wzmocniły przekonanie, że BRP działa inaczej niż semaglutyd. Peptyd aktywował odrębne szlaki neuronalne i metaboliczne, zamiast po prostu kopiować efekty GLP-1. To może tłumaczyć, dlaczego naukowcy zaobserwowali silne tłumienie apetytu bez wielu zmian behawioralnych i trawiennych, które monitorowali.

Co dalej z potencjalną alternatywą dla Ozempicu

Mimo zachęcających wyników BRP pozostaje na wczesnym etapie rozwoju. Badacze muszą lepiej zrozumieć, w jaki sposób cząsteczka komunikuje się z komórkami i jak jej efekty można utrzymać przez dłuższy czas. Priorytetem jest identyfikacja receptorów na powierzchni komórek, które rozpoznają BRP. Receptory to wyspecjalizowane białka reagujące na określone sygnały chemiczne, pozwalające komórkom wykrywać komunikaty i uruchamiać właściwe reakcje biologiczne. Ustalenie, które receptory aktywuje BRP, mogłoby wyjaśnić jego wpływ na głód i metabolizm.

Zespół chce również zbadać sposoby wydłużenia aktywności cząsteczki w organizmie. Peptydy mogą stosunkowo szybko ulegać rozkładowi, co potencjalnie wymaga częstych zastrzyków. Dłużej działająca wersja BRP mogłaby uczynić leczenie wygodniejszym, gdyby okazało się skuteczne u ludzi.

Ostatecznym wyzwaniem będzie ustalenie, czy pozorne zalety obserwowane u zwierząt przełożą się na realne korzyści dla pacjentów. Badania kliniczne będą musiały ocenić bezpieczeństwo, skuteczność, odpowiednie dawkowanie i potencjalne działania niepożądane, zanim cząsteczka mogłaby stać się praktyczną terapią otyłości.

Brak skutecznych leków na otyłość u ludzi to problem od dziesięcioleci. Nic, co dotąd testowaliśmy, nie dorównywało zdolności semaglutydu do zmniejszania apetytu i masy ciała. Bardzo chcemy się dowiedzieć, czy jest bezpieczny i skuteczny u ludzi.

Katrin Svensson

W badaniu uczestniczyli także naukowcy z University of California w Berkeley, University of Minnesota oraz University of British Columbia. Finansowanie pochodziło m.in. z National Institutes of Health, programu SPARK Translational Research Program na Stanford, Stanford Bio-X, Stanford Maternal and Child Health Research Institute, American Heart Association, Carlsberg Foundation oraz Wu Tsai Human Performance Alliance. Svensson i Coassolo są wymienieni jako wynalazcy w patentach dotyczących wykorzystania peptydów BRP w leczeniu zaburzeń metabolicznych, a Svensson współtworzy firmę Merrifield Therapeutics.

Odkrycie BRP pokazuje, jak AI zmienia tempo poszukiwań farmaceutycznych — algorytm pozwolił przesiać dziesiątki tysięcy genów i wskazać garść kandydatów w czasie, który tradycyjnymi metodami byłby nieporównywalnie dłuższy. Jeśli wczesne wyniki potwierdzą się w badaniach klinicznych, możemy być świadkami narodzin nowej klasy leków na otyłość: precyzyjniejszych, lepiej tolerowanych i skuteczniejszych w ochronie masy mięśniowej. Na razie pozostaje cierpliwie czekać na pierwsze dane z testów na ludziach.